在现代生活中，双酚A（BPA）无处不在，它大范围的使用在制造合成树脂和塑料，从热敏纸、医疗器械到食品饮料罐，都有它的身影。由于BPA能从这些材料中渗出，进入人体，人们对其健康影响的担忧与日俱增。流行病学研究之后发现，BPA暴露与肥胖存在关联，尤其是孕期接触BPA，可能对后代产生不良影响。但其中的具体机制是什么呢？

  为了弄清楚孕期母体接触BPA对后代的影响，研究人员开展了一项两阶段小鼠实验。在第一阶段，将怀孕的母鼠分为不一样组，分别给予不同剂量的BPA（0.05 mg/kg/天、0.5 mg/kg/天、5 mg/kg/天）或作为对照，通过灌胃的方式让母鼠摄入，随后密切跟踪后代小鼠的体重和饮食情况直至12周龄。

  第二阶段，研究人员从BPA暴露的母鼠和后代小鼠中提取外泌体，分别注射给怀孕小鼠和3周龄的雄性小鼠，并持续观察至12周龄。同时，对孕期暴露于BPA的雄性后代的外泌体微小核糖核酸（miRNA）进行测序，检测其在脂肪、肝脏和血清样本中的表达。此外，还深入探究了脂肪来源的间充质干细胞分泌的外泌体和外泌体miRNA的功能。

  研究结果令人关注。在后代生长和代谢方面，孕期低剂量BPA暴露（0.05 mg/kg/天）的雄性后代，从出生第四周起体重就明显高于对照组，12周龄时体重高出20%，食物摄入量在多个时间段也显著增加。12周龄时，这些雄性后代的葡萄糖耐量受损，血清甘油三酯（TG）水平升高1.8倍，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高3.5倍，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低0.6倍，腹部脂肪量增加1.4 - 1.7倍。而雌性后代在各项指标上与对照组相比，均无显著差异。

  外泌体实验结果为，从BPA暴露的母鼠和雄性后代血清中提取的外泌体，经鉴别判定符合外泌体的特征。当把这些外泌体注射给怀孕小鼠时，接受BPA暴露雄性后代血清外泌体（BPA-F1）的雄性后代，同样出现了体重增加、食物摄入量增多、葡萄糖耐量受损以及血脂异常等情况，腹部脂肪量也明显地增加。但直接给3周龄雄性小鼠注射外泌体，却未观察到明显变化。

  图 3：孕期暴露于双酚A的子代小鼠外泌体注入怀孕小鼠后，对后续子代小鼠肥胖的影响

  对雄性后代血清外泌体的miRNA测序发现，miRNA在小RNA中占比最大，且BPA暴露组有200多种miRNA表达存在一定的差异。其中，miR-124-3p和miR-466i-5p上调最显著，它们主要富集在与肥胖相关的信号通路中。进一步研究之后发现，BPA暴露的雄性后代，其肝脏器官系数增加，脂肪组织明显积累。miR-124-3p和miR-466i-5p在脂肪组织中持续高表达，在肝脏和血清中的表达则随时间逐渐上升。

  在细胞实验层面，BPA处理的脂肪来源间充质干细胞（ADSCs）分泌的外泌体，会使肝细胞（AML12）出现胰岛素抵抗，降低成纤维细胞生长因子21（FGF21）和磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）的表达。而过表达miR-124-3p会降低AML12细胞的葡萄糖摄取，改变TG水平，抑制PPARγ和FGF21的表达。研究还证实，PPARγ对FGF21的表达至关重要，且miR-124-3p可直接靶向PPARγ。

  图 4：脂肪来源的间充质干细胞（ADSCs）分泌的外泌体对Alpha小鼠肝脏12（AML12）细胞功能的表征

  这项研究表明，孕期母体暴露于低剂量BPA，会导致雄性后代肥胖。脂肪来源的外泌体miRNA在其中扮演了关键角色，尤其是外泌体miR-124-3p，它经血液循环在肝脏组织富集，直接抑制PPARγ的表达，进而促进肝细胞的胰岛素抵抗和TG积累，最终可能会引起肥胖的发生。

  这一研究成果不仅揭示了BPA影响后代健康的潜在机制，还为肥胖的病因研究和预防提供了新的方向。同时，外泌体miRNA有望成为评估宫内化学暴露不良影响的新型分子生物标志物，为未来相关疾病的诊断和治疗开辟新的道路。